Ban đầu, vở tuồng mang tính chất là tuồng dân gian, tình tiết không cố định, chỉ lưu hành trong dân gian vùng Quảng Nam.[1] Khoảng cuối năm 1959, nhà nghiên cứu sân khấu dân gian Việt Nam Hoàng Châu Ký, bấy giờ là Tổng Thư ký Hội Nghệ sĩ sân khấu Việt Nam, đồng thời là thành viên Ban Nghiên cứu nghệ thuật sân khấu, đã cho dựng lại tuồng "Nghêu Sò Ốc Hến" và cho công diễn tại Nhà hát Tuồng Trung ương (Hà Nội), với dàn diễn viên gốc Quảng Nam, Bình Định, gồm Nguyễn Lai (Trùm Sò), Ngô Thị Liễu (bà Huyện), Minh Đức (Thị Hến), Đinh Quả (Đề Lại),[2] nghệ sĩ Kích (Ốc). Khi công diễn vở tuồng đã làm sôi nổi dư luận giới sân khấu, vì không ngờ trong vốn tuồng lại có loại vở hài tuyệt vời như thế.[1]

Với sự thành công của vở tuồng, nhà nghiên cứu Hoàng Châu Ký cùng với nhà nghiên cứu Tống Phước Phổ đã chỉnh lý và biên soạn lại kịch bản vào năm 1965. Đây là kịch bản chính thức đầu tiên của vở tuồng này.

Năm 1967, Xưởng phim truyện Hà Nội đã ghi hình vở tuồng "Nghêu Sò Ốc Hến", do Bắc Xuyên và Trúc Lâm làm đạo diễn, do các diễn viên của Đoàn tuồng Liên khu 5 thủ diễn.[3] Sau đó, "Nghêu Sò Ốc Hến" đã được chuyển thể sang nhiều loại hình sân khấu khác nhau như kịch nói (chuyển thể: Dương Ngọc Đức), chèo (chuyển thể: ?), cải lương (chuyển thể: Nguyễn Thành Châu). Thậm chí, vở diễn còn được biểu diễn nhiều lần ở nước ngoài như Liên Xô, Cộng hòa Czech, Hoa Kỳ. Dù ở loại hình nghệ thuật nào thì cũng trở thành vở diễn hết sức đặc sắc do có nhiều tình tiết bất ngờ, hóm hỉnh thu hút khán giả.